Tiền thân Ngân hàng TMCP Phát triển Mê Kông là Ngân hàng TMCP Mỹ Xuyên (MXBank), thành lập ngày 12/10/1992, vốn là một ngân hàng thương mại cổ phần nông thôn hoạt động hiệu quả và phát triển mạnh với mạng lưới phủ khắp các huyện thị tỉnh An Giang.

Ngày 16/9/2008: MXBank được Ngân hàng Nhà nước chấp thuận chuyển đổi mô hình hoạt động thành Ngân hàng TMCP đô thị tạo điều kiện thuận lợi hơn để ngân hàng mở rộng mạng lưới hoạt động trên toàn quốc. Ngân hàng vẫn chủ yếu tập trung đầu tư tín dụng trong lĩnh vực nông nghiệp, nông thôn vì đây là thế mạnh của Ngân hàng được khẳng định qua hơn 15 năm hoạt động tại tỉnh An Giang.

• Ngày 13/11/2009: MXBank được Ngân hàng Nhà nước chấp thuận đổi tên thành Ngân hàng TMCP Phát triển Mê Kông (MDB). Với tiềm năng phát triển mới và nâng tầm thương hiệu phù hợp với chiến lược phát triển, MDB đang nhanh chóng mở rộng mạng lưới hoạt động trên toàn quốc, tăng cường phát triển nguồn nhân lực chuyên nghiệp để hoạt động hiệu quả hơn và vẫn giữ thế mạnh chuyên đầu tư phát triển nền kinh tế Nông nghiệp - Nông thôn đặc biệt tại khu vực Đồng Bằng Sông Cửu Long.
• Ngày 9/12/2010: MDB tự hào là một trong số ít các ngân hàng tăng vốn điều lệ thành công lên 3000 tỷ đồng.  Hiện nay, ngân hàng đang có đối tác chiến lược là tập đoàn đầu tư tài chính Fullerton Financial Holding Pte.Ltd với 100% vốn của Temasek Holdings Pte.Ltd (một tập đoàn tài chính vững mạnh của chính phủ Singapore).
• Ngày 27/04/2011: MDB chính thức khai trương và đưa chi nhánh Hà Nội đi vào hoạt động. Đây là chi nhánh đầu tiên của ngân hàng MDB tại khu vực phía Bắc, làm tiền đề để phát triển mạng lưới của ngân hàng trên toàn quốc.